עיכוב סלקטיבי של תהליך ההזדקנות – גישה חדשנית לטיפול במחלות ניווניות של המח.

פרופ' אהוד כהן















מחלות ניווניות של המח כגון אלצהיימר ופרקינסון פוגעות בתפקודי החולה באופן שונה אך חולקות שתי תכונות משותפות: ראשית, הן נגרמות כתוצאה מהצטברות של חלבונים שלא קופלו כראוי ושנית, ברוב מוחלט של המקרים הן מופיעות בגיל מאוחר. באופן מפתיע, אנשים הנושאים מוטציות משפחתיות הידועות ככאלה שיגרמו להופעת מחלה ניוונית של המח, אינם מראים כל תסמינים במשך כ 45-55 שנה, בעוד מקרים אקראיים שאינם אחוזים במוטציה מופיעים בעשור השביעי לחיי החולה או מאוחר יותר. דגם הופעה משותף זה מעלה את השאלה העקרונית, מדוע לא מתפתחים כל תסמינים במשך קרוב ל 50 שנה אפילו באנשים הנושאים מוטציות ומבטאים את החלבונים הפגומים? אחד ההסברים האפשריים להופעה המאוחרת של מחלות אלה מציע שקיימים מנגנוני הגנה המונעים הופעת מחלה בגיל צעיר, אולם תהליך ההזדקנות גורם לפגיעה ביעילות פעילותם של מנגנונים אלה, פגיעה המאפשרת הופעת המחלות הניווניות בגילאים מאוחרים.

אם הסבר זה נכון, הרי שהאטת תהליך ההזדקנות צפויה לשמר את פעילות מנגנוני ההגנה הטבעיים וכך למנוע, או לפחות לדחות, את הופעתן של מחלות ניווניות קשות אלה. אולם, האם ניתן לעכב את תהליך ההזדקנות?

הדעה הרווחת, עד לעשורים האחרונים, הייתה כי תהליך ההזדקנות הינו תהליך אקראי במהלכו מצטברים נזקים אשר גורמת לירידה בתפקוד של תאי ורקמות האורגניזם. אולם, כבר משלהי המאה ה 19 הוצע כי לתהליך ההזדקנות היבטים מבוקרים. לדוגמא, הביולוג הגרמני אוגוסט ויסמן צפה בבעלי חיים הדומים מבחינה פיסיולוגית וראה כי לבעלי חיים אלה תוחלות חיים שונות מאוד. עכבר חי בשבי כשנתיים בעוד עטלף הפירות, הדומה מבחינות רבות לעכבר, חי בתנאים זהים כשלושים שנה. על סמך תצפיות אלה הציע אוגוסט ויסמן בספר שפרסם בשנת 1881, כי תוחלת החיים מבוקרת על ידי מנגנון פנימי המהווה חלק אינטגרלי של האורגניזם. ואכן, החל משנות ה 80 של המאה הקודמת החלו להיאסף תגליות מדעיות המצביעות על כך שלתהליך ההזדקנות יש גם היבטים המבוקרים גנטית. נמצא כי פגיעה במסלולים מסוימים בחיות מודל יכולה לעכב את תהליך ההזדקנות ולהאריך את תוחלת החיים. בין היתר נמצא כי הפחתת פעילותו של מסלול העברת האותות של ההורמון IGF1, מכפילה את תוחלת החיים של תולעים, ומאריכה את תוחלת החיים של עכברים ביותר מ 30%. יתרה מזאת, מוטציות באותם גנים נמצאו גם בבני אדם להם תוחלת חיים מופלגת. ממצאים אלה אפשרו לבחון האם עיכוב תהליך ההזדקנות יגן על חיות מודל מפני רעילות החלבונים הגורמים למחלות ניווניות של המח בבני אדם.

על מנת לבחון השערה זו, פרופ' אהוד כהן וצוותו עשו שימוש בתולעים המבטאות את החלבון היוצר צברים רעילים הגורמים למחלת אלצהיימר בבני אדם. ביטוי החלבון הרעיל בשרירים גרם לפגיעה בפעילות השרירים ולהופעת שיתוק באוכלוסיית התולעים. האטת תהליך ההזדקנות באמצעות פגיעה בפעילות מסלול העברת האותות של ההורמון IGF1 הגנה על התולעים והפחיתה באופן דרמטי את מספר התולעים המשותקות באוכלוסייה. קבוצות מחקר אחרות בחנו האם מניפולציה גנטית זו יכולה להגן על תולעים מפני רעילותם של חלבונים רעילים אחרים ודיווחו כי הגנה כמעט מלאה הושגה בתולעים שביטאו חלבונים שהצטברותם גורמת למגוון מחלות ניווניות בבני אדם ובכללן, מחלת פרקינסון, הנטינגטון ועוד. 
ממצאים אלה תמכו ברעיון כי עיכוב תהליך ההזדקנות יכול לשמש כטיפול חדשני במחלות ניווניות של המח שכיום הן חשוכות מרפא. אולם, בחינת ההיתכנות של טיפול כזה חייבה תשובה לשאלה האם המנגנון שהתגלה בתולעים שמור גם ביונקים. 

על לענות של שאלה זו השתמשו החוקרים בעכברי מודל למחלת האלצהיימר. עכברים אלה הונדסו לבטא גנים אנושיים הנושאים מוטציות משפחתיות שהתגלו בבני אדם ועקב כך מראים העכברים מגוון סימפטומים האופייניים לחולים, כולל אובדן אוריינטציה וזיכרון, הצטברות צברים של החלבונים הרעילים במח, התפתחות דלקת ועוד. עכברי המודל לאלצהיימר הוכלאו עם עכברים מאריכי חיים  בהם פגוע מסלול העברת האותות של ההורמון IGF1. השוואת תסמיני המחלה בין עכברי מודל לאלצהיימר שתהליך ההזדקנות שלהם הואט לבין אחיהם שהזדקנו באופן טבעי, הראתה בבירור שעיכוב תהליך ההזדקנות מגן על מח היונק ממחלה ניוונית של המח. ממצאים דומים דווחו בהמשך על ידי קבוצות מחקר נוספות.
מניפולציות גנטיות מאפשרות מחקר בבעלי חיים אולם אינן אפשריות ליישום בבני אדם מסיבות אתיות ומעשיות. לכן בדקו החוקרים האם ניתן להגן מפני רעילותם של חלבונים היוצרים צברים באמצעות תרופות המעכבות את פעילות מסלול ה IGF1. תוך שיתוף פעולה עם מעבדתו של פרופ' אלכסנדר לויצקי באוניברסיטה העברית המתמחה בפיתוח מעכבים כימיים, גילו פרופ' כהן וצוותו כי המעכב NT219, הפוגע בפעילות מסלול ה IGF1 מגן על תולעים ועל תאים אנושיים מפני רעילותם של חלבונים הגורמים למחלות ניווניות שונות.

 

מה אם כן צופן לנו העתיד? האם NT219 יוכל לשמש כתרופה חדשנית לטיפול במחלות ניווניות של המח? 
אנו מאמינים שטיפול במחלות מורכבות כגון מחלת אלצהיימר, מחייב אימוץ גישה משולבת ליצירת קוקטייל של תרופות שיטפל במגוון היבטים של המחלה בו-זמנית. דוגמא להצלחת גישה זו אפשר לראות בטיפול הקיים למחלת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS) המבוסס על קוקטייל. מעכבים של מסלול ה IGF1 כגון N219 יהוו מרכיבים חשובים בקוקטייל עתידי שכזה שיכלול קרוב לוודאי גם חומרים אנטי דלקתיים, חומרים שיתערבו ביציבותם של חלבונים ועוד. סביר מאוד שקוקטיילים תרופתיים המפותחים בימים אלה במעבדות המחקר, יהפכו לטיפולי העתיד במחלות ניווניות של המח, טיפולים שיעניקו לרבים איכות חיים מיטבית גם בגיל השלישי.