סרטן כמחלה מטבולית: התא הסרטני כמפעל כימי שמייצר חומרים המעצימים את האלימות שלו.
דר׳ יואב שאול הפקולטה לרפואה, האוניברסיטה העברית
אוטו היינריך וורבורג (1883-1970) היה מגדולי חוקרי הביוכימיה והסרטן של המאה הקודמת ובשנת 1931 קיבל פרס נובל בפיזיולוגיה על גילויי ואפיון אנזים חשוב בתהליך הנשימה. הביוגרפיה של וורבורג מרתקת וייחודית ונציין רק שהיה היהודי היחיד שהמשיך לעבוד בפרהסיה בגרמניה בזמן מלחמת העולם השנייה. כיום, וורבורג זכור בעיקר בזכות התופעה שגילה ב- 1920 הנקראת על שמו ״אפקט וורבורג״.
תמונה 1. ציור הממחיש את ״אפקט וורבורג״. -בתא רגיל הגלוקוז נכנס לתא ומתפרק לפירובט ויוצר 2 מולקולות של אנרגיה הקראות ATP. בנוכחות חמצן הוא ימשיך להתפרק עד ליצירה של 29 מולקלות של ATP. בחוסר חמצן הוא יצור רק חומצה לקטית. וורבורג גילה שתאים סרטנים יצרו תמיד רק חומצה לקטית, הן בנוכחות חמצן והן בחוסר של חמצן.
מהו אפקט וורבורג?
על מנת להבין את היחס בין מטבוליזם לסרטן נגדיר תחילה מהו ״מטבוליזם תאי״. המושג הפופולרי ״מטבוליזם״ מדבר על חילוף החומרים ברמת המקרו, ברמה הפיזיולוגית. בעיקר מתמקד על השינויים המטבוליים ברמת הגוף ודן בשאלות כגון מה אנו אוכלים? כמה קלוריות צרכנו? מה קורה בפעילות גופנית וכן הלאה.. אך במאמר זה נתמקד ברמת המיקרו ונתמקד במטבוליזם ברמת התא הנקרא ״מטבוליזם תאי״. להבדיל מהמטבוליזם הפיזיולוגי שכאמור קורה בכל הגוף, גם לתא הבודד ישנם תהליכים של חילופי חומרים. לכן לצורך הפשטות נדמה את התאים בגופינו למפעל כימי הצורך חומרי גלם מבחוץ, מעבד אותם ויוצר מהם חומרים חדשים. אותם תוצרים הינם הכרחיים לפעילות התקינה של התא לכן הכול מתוזמן ומבוקר וכל פגיעה בתהליך עלולה לגרום לנזק בלתי הפיך.
חומר הגלם החשוב ביותר לתאים הינו הגלוקוז שמקורו מהמזון ולכן נביא אותו כדוגמא. בתהליך העיכול הגלוקוז מובל למערכת הדם ומשם בתיווך הורמון האינסולין נכנס לתוך התאים. בתוך התא, הגלוקוז מפורק בתהליך מטבולי הנקרא ״גליקוליזה״ ליצירת חומר חדש – הנקרא ״פירובט״. הגורל המטבולי של הפירובט נקבע ע״י רמת החמצן בסביבות התא: בסביבה אירובית, כלומר סביבה עם נוכחות גבוהה של חמצן - הפירובט עובר עיבוד רב שלבי נוסף בתהליך רב שלבי הנקרא ״זרחון חמצני״. בתהליך זה הפירובט מתפרק תוך העברת האנרגיה האגורה בו ליצירת מספר רב (29) של מולקולות אנרגיה בשם ATP. בסביבה אנאירובית, כלומר עם נוכחות נמוכה של חמצן, כגון בזמן פעילות גופנית מאומצת, הפירובט אינו משמש לייצור אנרגיה אלא מעובד בתהליך אנזימטי אחר והופך לחומצה לקטית המופרשת אל מחוץ לתא (תמונה 1).
הגילוי המהפכני של וורבורג מלפני כמאה שנה היה שהפירובט בתאים סרטנים, הן בסביבה אירובית והן בסביבה אנארובית תמיד יהפך לחומר הנקרא ״חומצה לקטית״ (תמונה 1). בנוסף הוא הבחין שתהליך הגליקוליזה מואץ בתאים הסרטניים. תופעה זו מעלה קושיה שהתשובה לגביה טרם הובהרה עד כה: בתהליך הגליקוליזה נוצרות רק שתי מולקולות ATP ולעומת זאת, בתהליך הזרחון החמצני נוצרות עוד 29 מולקולות ATP, מדוע אם כן התא הסרטני מוותר על המסלול היעיל יותר מבחינת ייצור האנרגיה?
חשוב לציין שתכונה זו של תאי הסרטן, הנסמכים על הגברת תהליך הגליקוליזה מנוצלת בקליניקה היומיומית לגילוי לא פולשני של מחלת הסרטן במכשיר הPET-scan; מזריקים למחזור הדם נגזרת גלוקוז המוצמדת לסמן (הנקרא Fluorodoxyglucose FDG-) והמכשיר מזהה את הFDG בגוף. ה-FDG מתרכז ברקמות הצורכות גלוקוז ברמה גבוהה. ביניהם, רקמות בריאות כמו המח שבו הדרישות האנרגטיות הטבעיות גבוהות, ולצד זה רקמות עם תאי סרטן.
נחזור לשאלה המרכזית, מהם הדרישות המטבוליות של התא הסרטני?
הדרישה המטבולית של התא הסרטני בגופינו מורכב ממגוון רב של תאים, שיחד יוצרים את הרקמות והאיברים. כל רקמה ורקמה מאופיינת על ידי הרכב שונה של תאים, המגוונים במבנם ובתפקודם. תאים ברקמה בריאה מסודרים בסדר מופתי, כפי שניכר בהסתכלות במיקרוסקופ, הודות למנגנונים שונים האחראיים לכך. בנוסף, להבדיל מהרושם שאולי קיבלנו בבית הספר, רוב התאים בגוף ממויינים סופית ומתחלקים רק לעיתים נדירות. במחלת הסרטן-המנגנונים המבקרים את בלימת החלוקת התא משתבשים, קצב חלוקת התאים מוגבר, וכתוצאה מכך נוצר גוש תאים גדול שהורס את מרקם הרקמה.
מנגנון חלוקת התא דורש משאבים רבים, כיוון שהתא צריך להכפיל את כל תכולתו לקראת פיצולו בין שתי תאי הבת. נקודה זו חשובה להבנת תחום המחקר הנקרא ״מטבוליזם של הסרטן״, במיוחד לאור אופיו של התא הסרטני שכפי שכבר ציינו, מתחלק באופן מוגבר. במסלול חלוקת התא, לפני התפצלותו לשני תאי בת, התא חייב להכפיל את ניפחו. כך לדוגמא, מכוון שמעטפת התא מורכבת מחומצות שומן, היוצרות קרום המבדיל בין הטווח התוך והחוץ תאי, התא המתחלק חייב להגביר את יצירת חומצות השומן. דוגמא נוספת היא האצת ייצור חומצות הגרעין (אבני הבניין של הDNA ) בתא המתחלק, מכוון שתא זה חייב להכפיל את כמות הDNA שלו על מנת לחלק אותו באופן שווה בין שתי תאי הבת.
מטבוליזם כתחום מחקר בסרטן
המחקר בתחום ״מטבוליזם של הסרטן״ מנסה להבין מהם אותם מסלולים מטבוליים המקנים לתא הסרטני יתרון בגדילתו, ומנגד מהם המסלולים המטבוליים שהוא מדכא על מנת שלא יעכבו את חלוקת התא. בנוסף, היות והפעילות המטבולית המואצת יכולה לגרום להצטברות חומרים שעלולים לפגוע בתפקוד של התא, כיצד הוא נפטר מהם?
לשאלות אלו השלכות קליניות משמעותיות ומכאן חשיבותן רבה.
במחקר זה, מחפשים את האנזימים החריגים, אלה המתבטאים באופן שונה בין תאים סרטניים לבריאים ודרכים לעיכובם. סלקטיביות זו מבטיחה טיפול יעיל לסרטן שכן כל עיכוב פעילות אנזימים אלו תיפגע רק בתאים החולים ולא בשכניהם הבריאים. יתרון נוסף של חקר המטבוליזם של סרטן הוא התמקדותו באנזימים מטבוליים שמוגדרים כפועלים על מולקולות קטנות. קל יחסית לנצל תכונה זו ולייצר באופן סינטטי נגזרות של אותן מולקולות קטנות שיתקשרו לאנזים במקום המולקולות הטבעיות, יתחרו עליו ובכך יעכבו את פעילותו. תרופות מסוג זה נקראות אנטימטבוליות (antimetabolites) ונמצאות בקליניקה הרבה מאד שנים. לדוגמא, התרופה האנטימטבולית Methotrexate שמשמת כתרופה לחולי סרטן כבר למעלה מ60 שנה .
תפקיד המטבוליזם בהתפתחות הסרטן.
כאמור בתאים הסרטניים מערכות הבקרה על חלוקת התא משתבשות וכתוצאה מכך הם מתחלקים בקצב מואץ. אולם בנוסף התאים הסרטניים עוברים שינויים התפתחותיים שמשנים את התנהגותם ותכונותיהם. בשלבים הראשונים התאים הללו דומים מאד לתאים הרגילים שבסביבתם. אולם עם הזמן הם רוכשים לעצמם תכונות המבדילות אותם משכניהם והופכים להיות יותר ויותר אגרסיביים. את התכונות האגרסיביות נתן לאפיין בעמידות לתרופות, ביכולת נדידה והשיא- ביכולת התנתקות מהגוש הסרטני ויצירת גרורות באיברים חיוניים אחרים העלול להוביל למות החולה.
במעבדתי בפקולטה לרפואה שבאוניברסיטה העברית, שמנו לנו כמטרה להבין כיצד התהליכים המטבוליים בתא מעודדים את התא הסרטני לרכוש תכונות יותר אגרסיביות (תמונה 2). לצורך זה אנו משתמשים במערכות תאי סרטן שונות שרמת האגרסיביות שלהם ניתנת לשליטה ובקרה באופן יזום. במחקר אנו בודקים אילו אנזימים מטבוליים משתנים כתוצאה מרכישת התכונות האגרסיביות. בעקבות כך אנו מוודאים את נחיצותם של אותם אנזימים לאגרסיביות של התא. לרשותנו עומדות כיום מספר שיטות גנטיות להשתקה או ביטוי יתר של גנים ספציפיים בתא. כך, כשעולה החשד שגן מסוים המקודד לאנזים חשוב לרכישת התכונות האגרסיביות, נשתיק אתו, ובאופן מלאכותי נשנה את השינוי במצב התא, ואם יש השפעה נוכל לקבוע שאכן הוא חשוב לתהליך.
תמונה 2. המחקר במעבדתו של ד"ר יואב שאול- כיצד המנגנונים המטבוליים משפיעים על התא הסרטני וגורמים לו להיות יותר אגרסיבי.
בשנים האחרונות חקרנו מספר אנזימים המשחקים תפקיד חשוב באגרסיביות תאי סרטן השד. גילינו למשל שהאנזים DPYD מייצר חומר בשם DHP ושהורדה מלאכותית בריכוזו בתאים מיתנה את התכונות האגרסיביות שלהם. כך הוכח שליכולת שליטה חיצונית על ריכוז מולקולות קטנות יש פוטנציאל טיפולי בסרטן. המטרה הגדולה שלנו היא ליצור מפה שלמה של כל האנזימים והמנגנונים המטבוליים המבקרים את יכולת התא הסרטני להפוך ליותר אגרסיבי. לאחר המיפוי נפעל למצוא חומרים שיעכבו את פעילותם של אותם אנזימים. בכך נרוויח שהתאים לא יוכלו ליצור גרורות וגם שיהיו יותר פגיעים לתרופות האנטי סרטניות הקונבנציונליות. כך בשילוב של תרופות (combination therapy) אני מאמין שנצליח לצמצם את מרחב הבריחה של תאי הסרטן ולרפא את החולה.
