צוות חוקרים ישראליים חשף מנגנון המשתתף בניווט הנוירונים במוח
פרופ׳ ירדן אופטובסקי
במהלך התפתחות המוח, מיליארדי תאי עצב (נוירונים) חייבים למצוא את מקומם המדויק על מנת לקדם את יצירתם של טריליוני חיבורים נכונים בין-נוירונים, ובכך לאפשר לנו ליהנות מתפקודים מוטוריים, תפישתיים ורגשיים תקינים.
כדי להשיג רמה כה גבוהה של דיוק, נוירונים מבטאים קולטנים חלבוניים מיוחדים שחשים את הסביבה ומשמשים כ- ׳נווטים׳ המכוונים את הנוירונים ואת השלוחות הארוכות שיוצאות מהם בנתיבים הנכונים תוך כדי הימנעות מכניסה לאזורים אסורים.
במחקר חדש המתפרסם במגזין המדעי Cell, חוקרים מאוניברסיטת בר-אילן ביחד עם מספר עמיתים ומשתפי פעולה, מדווחים על גילוי מנגנון מולקולרי רגיש המקנה לקולטן העצבי ‘Robo’ את היכולת להגיב לאותות בסביבתו באופן ספציפי.
אחת ממערכות האיתות החשובות ביותר בתהליכי ניווט נוירונים כוללת את הקולטן‘Robo’ שמוצג על פני שטח התאים המנווטים ואת החלבון החוץ-תאי ‘Slit’ שנקשר אל ‘Robo’ ומפעיל אותו. פגמים גנטיים באחד משני החלבונים האלו מובילים לפגיעות חמורות במבנה ותפקוד המוח. כך למשל, חסר ב ‘Robo’ או ב ‘Slit’ פוגע ביכולת של המוח ליצור קשרים מתאימים מעבר לאזור במוח שנקרא ‘corpus callosum’. דרך אזור זה שלוחות של תאי עצב ממחצית אחת של המוח (המיספרה) חוצות את דרכן של השלוחות שיוצאות מן ההמיספרה השנייה בדרכן לעצבב את האברים בצד הנגדי של הגוף, תכונה חשובה ביותר בפיזיולוגיה של בעלי חיים.
"פעילות לא מבוקרת של Robo ו Slit תורמת להיווצרות ולהתפתחות של מספר מחלות כרוניות והתפתחותיות כדוגמת ניוון מקולרי (Macular degeneration), דלדול עצם, ומחלות כליות כרוניות", מסביר פרופ׳ ירדן אופטובסקי, עורך המחקר ומי שעומד בראש המעבדה לביולוגיה מבנית בפקולטה למדעי החיים ע״ש מינה ואוררד גודמן באוניברסיטת בר- אילן.
כמו כן, ישנו עניין מיוחד במעורבות של Robo ו Slit בסרטן. באופן רגיל, התאים בגופינו קולטים איתותים מסביבתם שמכווינים אותם לגדילה, חלוקה, התמיינות, נדידה ובסופו של דבר למוות תאי מתוכנן. איתותים אלו נקלטים דרך קולטנים המוצגים על פני שטח התאים שמעבירים את המידע הרצוי לתוך התא. בסרטן, חלק מקולטנים אלו ״משועבדים״ כדי לאפשר הופעת ויצירת גידולים ושליחת והתבססות גרורות.
ברפואה מותאמת אישית, המבוססת על ניתוח הפרופיל הגנטי של הגידול הסרטני, נעשה שימוש בתרופות החוסמות את פעילותם של אותם קולטנים סוררים ובכך נמנע המשך השגשוג של התאים הסרטניים. ״ Robo ו Slit מופיעים באופן בלתי מבוקר בסרטן ומזה זמן מה שחוקרים מחשיבים חלבונים אלו כמטרות אטרקטיביות בטיפול במקרים חשוכי מרפא של סרטן לבלב עור ושד,״ מסביר פרופ׳ אופטובסקי. "הבעיה היא שכיום לא קימות תרופות שמכוונות לפגוע בפעילותם של Robo ו Slit, ואנחנו שיערנו שהסיבה לכך היא חוסר בהבנה מבנית לגבי מנגנון ההפעלה והאיתות של Robo. התגליות שלנו ממספקות, בפעם הראשונה, את הידע הדרוש לתכנון תרופות אפקטיביות שיהיו מכוונות לשליטה על פעילותו של Robo אצל חולים ובכך ירחיבו את מגוון הטיפולים האפשריים במסגרת המלחמה בסרטן״.
אפשר לראות ב Slit ו Robo רמת שימור אבולוציונית גבוהה מאוד, וניתן למצוא את צמד החלבונים האלו כמעט בכל היצורים החיים שכוללים מערכת עצבים, החל מתולעים נימיות (נמטודות) באורך מילימטר בודד ועד בני אדם, דבר המצביע על החשיבות הרבה שלהם לתפקוד מערכת העצבים. תוך שימוש בקריסטלוגרפיה של קרני X, פרופ׳ אופטובסקי, הדוקטורנטית רעות ברק ושותפיהם הצליחו לפענח את המבנה המרחבי של הקולטן Robo ברמת הפרדה אטומית. ״העבודה הקריסטלוגרפית ופענוח המבנה ארכו כשש שנים, אבל זה היה רק השלב הראשון של עבודת המחקר,״ אומר פרופ׳ אופטובסקי. ״המבנים האטומיים הראו לנו באופן די ברור איך שני קולטני Robo מתחברים יחדיו ליצירת דימר פעיל, ואיך נקודות המגע שמשתתפות בדימריזציה חסומות בקולטנים הלא פעילים.״ התגליות המבניות היוו את הבסיס לסדרה של ניסויי המשך ביוכימיים והתפתחותיים שבוצעו על ידי מנהלת המעבדה ד״ר ג׳וליה גז-חדד והדוקטורנטית גלית יום-טוב.
